▍摘要 ▍ 本文通过分析涉及生物序列类的判决案例，探讨了生物序列类专利侵权诉讼中的等同侵权判定、生物序列同源性限定时的侵权分析和生物序列作为分子标记在鉴定微生物时的相关问题。生物序列类专利侵权诉讼中，关于等同特征，需立足于被诉侵权行为发生时，本领域普通技术人员的知识，综合考虑技术手段，功能，效果；具体来说，需综合考虑一级序列结构，空间构象，实现功能、效果的核心序列区域等。关于序列同源性的专利诉讼，确权阶段，采用“同源性+功能+来源”等限定方式，在确权时有可能被允许；在专利侵权诉讼中，这种保护方式往往更有利。而在微生物相关的专利侵权诉讼中，权利要求保护范围与说明书及其附图的解释功能需要厘清。
▍一、引言 ▍ 生物序列类专利属于一大类专利，领域涉及生物科学、医学、药学、农学等。具体的，权利要求请求保护基因、重组载体、转化体、多肽或蛋白质、单克隆抗体等时，均可能涉及对相关的生物序列进行限定与保护。在中国，涉及序列类的相关专利，权利要求的撰写一般有比较严格的规定。例如对于涉及基因主题的专利的权利要求，按照《专利审查指南》（2023年版）规定，其撰写方式包括：(1)直接限定其碱基序列。(2)对于结构基因，可限定由所述基因编码的多肽或蛋白质的氨基酸序列。(3)当该基因的碱基序列或其编码的多肽或蛋白质的氨基酸序列记载在序列表或说明书附图中时，可以采用直接参见序列表或附图的方式进行描述。(4)对于具有某一特定功能，例如其编码的蛋白质具有酶Ａ活性的基因，可采用术语“取代、缺失或添加” 与功能相结合的方式进行限定。(5)对于具有某一特定功能，例如其编码的蛋白质具有酶Ａ活性的基因，可采用在严格条件下“杂交”，并与功能相结合的方式进行限定。(6)当无法使用前述五种方式进行描述时，通过限定所述基因的功能、理化特性、起源或来源、产生所述基因的方法等描述基因才可能是允许的。在生命科学领域的科研创新过程中，与生物序列相关的发明创造往往具有极高的价值，这类专利的权利要求如果只考虑采用类似“一种ＤＮＡ分子，其碱基序列如ＳＥＱＩＤＮＯ：1所示”的限定方式，则相对较容易被竞争对手所规避，因为改变个别或某些碱基，效果相当或稍有下降，则有可能不构成侵权。而采用“取代、缺失或添加”、或者在严格条件下“杂交”等方式，并同时结合功能进行限定，权利要求的保护范围往往也不尽如人意。 因此，在已经公开的海量专利文献中，常常能看到很多专利申请人尤其是国外专利申请人采用“序列同一性（或同源性）”的限定方式[1]-[5]，力争获得大的保护范围，然而，由于专利法第二十六条第四款关于说明书支持的规定，这种权利要求撰写方式在中国的专利审查实践中，获批的几率不高。当然，这些问题更多是确权环节时容易遇到的。采用包括同源性限定在内的生物序列类专利，只要其符合专利三性，说明书支持等授权要求，一旦确权，且在其专利稳定性较好的前提下，这类专利在侵权诉讼环节，同源性限定能够给专利权人带来更多的优势。 ▍二、序列类专利侵权诉讼中的等同侵权判定 ▍ 专利侵权诉讼，涉及等同侵权的判定，《最高人民法院关于审理侵犯专利权纠纷案件应用法律若干问题的解释》中的第十三条规定：“等同特征，是指与所记载的技术特征以基本相同的手段，实现基本相同的功能，达到基本相同的效果，并且本领域普通技术人员在被诉侵权行为发生时无需经过创造性劳动就能够联想到的特征。” 对于生物序列类专利，如何判断等同，可以从以下一案例中窥见一斑： 案例1：（2016）粤民终1094号案件 该案件中，一审原告确定在该案中请求保护本案ＺＬ9619××××.2号发明专利权利要求（修改后）2、5、7，权利要求2（修改后）的技术特征为：A、一种诊断试剂盒；B、该试剂盒包含Tb38—1和一种检测试剂。 权利要求5（修改后）引用权利要求2（修改后），在权利要求2（修改后）的基础上增加一个技术特征为：C、检测试剂包含结合到结合剂上的报道基团。 权利要求7（修改后）引用权利要求5（修改后），在权利要求5（修改后）的基础上增加一个技术特征为：D、所说的报道基团选自放射性同位素、荧光基团、发光基团、酶、生物素以及染料颗粒。 并且本案专利说明书给出了SEQIDNO.46的核酸序列和SEQIDNO.89的氨基酸序列，载明SEQIDNO.46是Tb38-1的DNA序列，SEQIDNO.89是Tb38-1的推定的氨基酸序列。关于被诉侵权产品中“CFP10”与本案专利权利要求2所述Tb38-1两个特定序列之间存在的5个氨基酸残基差别是否构成实质性差异的问题，二审法院认为：“被诉侵权产品中“CFP10”序列在氮端较本案专利的Tb38-1多了5个氨基酸残基MAEMK。包括第一个起始密码子编码的甲硫胺酸在内，有3个是非极性氨基酸，CFP10的抗原决定簇并不在这段序列中。Tb38-1与CFP10能够产生抗体的抗原决定簇是相同的，都位于他们重合的区域。从功能上，CFP10和Tb38-1都是用来在体外检测人体结核分枝杆菌感染，而是否能够实现检测人体结核分枝杆菌感染，取决于他们的抗原决定簇的结构。鉴定意见已经充分考虑二者存在的氨基酸残基差异对抗原决定簇可能存在的影响，据此得出二者构成等同的结论有充分的依据。 该案件中，虽然涉嫌侵权产品CFP10和权利要求2中的Tb38-1两个特定序列之间存在五个氨基酸残基的差别，然而，从功能、技术效果的角度而言，涉嫌侵权产品在N端多出的五个氨基酸残基并没有参与抗原决定簇的形成，抗原决定簇是实现检测人体结核分枝杆菌感染的关键。这一观点契合了等同原则的判定准则，所谓基本相同的手段：涉嫌侵权产品的氨基酸序列结构与权利要求的技术特征基本相同，仅是N端多了五个氨基酸残基；基本相同的功能：均能检测人体结核分枝杆菌感染；基本相同的效果：涉嫌侵权产品的多肽也能够作为标志物诊断由结核分枝杆菌引起的感染，产生预期的效果；无需经过创造性劳动就能够联想到的特征：在被诉侵权行为发生时,对于本领域技术人员而言，可以认识到从核酸到多肽或蛋白质的翻译过程中，存在翻译后修饰的过程，即蛋白质成熟的过程中，存在氨基酸的切除，修饰（例如糖基化修饰，磷酸化修饰等）等，在不改变序列的核心功能结构基础上，针对核酸到蛋白质的翻译过程，进行必要的选择，截短，修饰，增加，对于本领域技术人员而言，无需付出创造性的劳动。因此，该种情形下，等同认定完全合理。 在美国司法审判中，判定是否存在等同侵权，往往采取“功能-手段-效果”三步测试法。如在美国联邦巡回法院审理18-1590: AJINOMOTO CO., INC. v. ITC一案中，在判定同源性在85-95%的蛋白是否构成等同侵权时，即采用了“功能-手段-效果”三步测试法，功能：涉嫌侵权产品和专利保护的蛋白质均有将芳香族L-氨基酸和芳香族L-氨基类似物输出细菌细胞，手段：两种蛋白质的结构相似，以基本相同的方式执行膜运输功能；效果：两种蛋白质都增加了细菌产生和积累L-色氨酸的能力。 综上，在生命科学领域，等同侵权判定需遵循一定的判定步骤，现实的场景中，需要具体情况具体考量。例如：某专利权利要求保护某种核酸序列以及由其编码的多肽或蛋白序列，在专利撰写阶段，并未考虑周全，导致权利要求仅保护一条核酸序列，以及一条多肽或蛋白序列，竞争对手出于技术规避的需要，利用密码子的简并性，选取另外的核酸序列，编码同样的蛋白质，或者，将多肽或蛋白质序列中的某个氨基酸进行保守取代，达到基本相同的效果，在该种情况下，是否构成等同侵权，需要具体情况具体分析，例如，利用密码子的简并性，将权利要求要保护的核酸序列进行人为改造，但这种密码子的改造可能基本没有带来任何变化，即最终多肽或蛋白的结构相同，而编码效率，产量等并无明显不同，则可能构成等同侵权；而另一种情况下，针对该专利权利要求所保护的核酸序列，竞争对手将核酸序列进行密码子的优化，而该优化并非容易想到或能通过现有的密码子优化软件或算法进行简单的，有限次试验的摸索得到，且竞争对手对所编码的多肽或蛋白进行功能修饰，使得终产物的功能，效果明显有别于专利说明书记载的功能、效果，则该种情况有可能不构成等同侵权。即在序列类生物专利侵权诉讼领域，是否构成等同，需要结合专利权利要求的记载，说明书，序列表及其附图的描述，以及涉嫌侵权产品本身的特征，在被诉侵权行为发生时，站在本领域普通技术人员的角度，综合考量技术手段，功能，效果，是否需要经过创造性劳动进行联想。 ▍三、涉及序列同源性限定的侵权诉讼 ▍ 如前所述，基于《审查指南》的相关规定，单纯序列同源性限定在中国发明专利申请的实质审查环节，复审、无效、涉及确权的行政诉讼等的程序中，难以被接受，其根本原因在于权利要求的概括包含了申请人推测的内容，而其效果又难以预先确定和评价,进而不满足专利法第二十六条第四款的规定。例如一条长度仅为600bp的核酸序列，即使采用99%的同源性限定，依然有1%，也即大小为6bp的核苷酸的任意种取代，缺失，增加或替换，这种“排列组合”的方式，导致序列变体的数目极其庞大，对于一般技术人员而言，一级序列结构的改变，将影响其三维空间构象，进而影响其功能，权利要求基于同源性的这种概括势必包含申请人推测的内容，而其效果难以事先确定，故而不被接受。然而，对于某些序列类诉讼，如果采取来源+功能+极高百分比的同源性（例如99%）限定，由于来源限定和功能限定已经约束了同源性限定可能的变体数量，在行政确权程序中还是有可能被接受的，进而在侵权诉讼环节中，该种同源性限定的权利要求的保护范围自然也受到来源和功能的双重约束，当然，这样的权利要求在侵权诉讼中对当事人更为有利。 案例2：(2012)津高民三终字第42号 一审原告所主张的权利要求其中一条为： 权利要求8（修改后的权利要求10）技术特征为“一种具有葡糖淀粉酶活性的与SEQIDNO：7中所示全长序列之间同源的程度至少为99％，并且具有由等电聚焦测定的低于3.5的等电点的分离的酶，所述的酶来源于丝状真菌Talaromyces属，其中丝状真菌是T.emersonii菌株。 一审审理时，一审被告认可其产品与该项权利要求技术特征在蛋白质序列和等电点方面特征相同，但认为具有该蛋白质序列的酶不一定来源于T.emersonii菌株。鉴定意见认为在现有检索结果及结论的基础上，没有发现待鉴定产品的蛋白能够来源于除Talaromycesemersonii以外的其它生物。在一审被告未提供相反证据情况下，二审法院认定一审法院根据《鉴定意见书》认定被诉侵权产品的该项技术特征与权利要求10构成相同并无不当。 在与此侵权诉讼关联的行政确权诉讼中（（2016）最高法行再85号），判决书中提到：“在权利要求10和11进一步限定所述葡糖淀粉酶来源于T.emersonii菌种甚至特定菌株T.emersoniiCBS793.97的情况下，其保护范围只是极其有限的序列（例如同工酶的情形），甚至更可能仅仅是SEQIDNO:7本身，因此采用同源性加上功能和来源限定的权利要求10、11已经得到说明书的支持”。 从上述讼案例不难看出，对于来源+功能+序列同源性（尤其极高同源百分比限定）的序列权利要求（甚至进一步限定理化特性），由于同源性导致的变体数目被功能、来源限定等大大消减，使得权利要求得不到说明书支持的问题被解决，进而在确权阶段，该种权利要求被接受。而在侵权诉讼阶段，只需将侵权产品与权利要求记载的功能、来源、同源性技术特征进行一一比对。 从上述案例，基于审查指南的相关规定，采用同源性或同一性限定固然能扩大保护范围，然而，在中国的专利审查实践中，如果序列变体中包含难于事先预测效果的内容时，单纯同源性限定往往不被接受，因此，在专利申请布局阶段，尤其在有国外申请布局需求，以及强烈的维权需求的情况下，对不同百分比的同源性序列进行阶梯限定，功能限定，来源或起源限定，理化特征限定，以及具体序列本身限定，通过这种多范围，多层次的权利要求布局，结合说明书中给出足够的实施例，效果例，这样，在后续进入不同国家时，应不同国家的审查需求，可以策略性作出必要的范围限缩，权利要求或技术方案的合并，更重要的是，在取得专利权后，权利要求的保护范围不再局限于具体的某一序列，避免专利权的“保护圈”被轻易绕过；此外，多重保护范围，能避免单一具体序列的侵权鉴定难题，侵权鉴定前，往往要对产品进行证据固定，例如发酵液，微生物发酵产品，这些涉嫌侵权产品在证据固定后，到鉴定往往经过一段较长的时间，其中可能包含的结构基因序列、启动子序列等已经降解断裂，因此，单一的序列保护显然力度很弱，多重保护范围能将这种风险降低。
| ▍四、与微生物相关的生物序列专利侵权诉讼 ▍ 关于微生物，《专利审查指南》（2010版）中规定：“……如果微生物已在国家知识产权局认可的保藏单位保藏，还应当以该微生物的保藏单位的简称和保藏编号表述该微生物。”然而，由保藏号限定的权利要求，其保护范围该如何解读，业内一直不太明确，最高院最近一个案例给出了相应的标准。 案例3：（2020）最高法知民终1602号 在该案件中，涉案专利授权公告的权利要求书如下： 1、一种纯白色真姬菇菌株Finc-W-247，其保藏编号是CCTCC NO：M2012378。 该案件的审理过程中，关于鉴定方法，一审原告（二审被上诉人）认为应当针对涉案专利与被诉侵权产品的基因特异性片段进行鉴定、比较；一审被告（二审上诉人）认为“应当针对涉案专利与被诉侵权产品的全基因序列进行鉴定、比较”，而原审法院决定，要求鉴定机构同时使用上述两种方法进行鉴定，同时指出，鉴定机构可以根据其专业认识自行决定使用上述两种鉴定方法之外的方法进行鉴定，但必须在鉴定报告中说明采用此鉴定方法的理由。 二审法院认为：“由于本领域公知，SCAR分子标记技术是在RAPD基础上发展起来的，其结果不受外界环境因素和生长发育阶段的影响，直接反映被鉴定菌株的遗传本质。SCAR分子标记可以通过获得某个菌株的“株特异性”标记来实现菌株的鉴定”，“利用该菌株特异性975bp片段，并结合形态学以及ITS序列分析对被诉侵权菌株进行鉴定的方法是合理且可信的。” 在该案件的审理中，至少存在以下的亮点，其一是程序的规范，针对专业技术度高的专利侵权判定，法院一般引入技术调查官或应当事人的请求，委托司法鉴定机构进行鉴定等来帮助查明事实。鉴定意见作为民事诉讼证据的八种类型之一，证明力的获得，极度依赖于程序规范，正如在（2020）最高法知民终793号案件中，判决书所论述的那样：“鉴定结论能否被采纳的关键，在于鉴定各个重要环节都处于利害关系人的“注视”下，即各利害关系人对于检材的确定、鉴定机构的选取、鉴定方法的确定等事项都进行了参与并充分发表意见，从而保障鉴定结论的中立和客观”，本案件中，正是遵循了以上的准则，对检材的确定，鉴定机构的选取，鉴定方法的确定等，无一不是极其严谨的；其二是程序和实体的完美结合，正是由于技术领域的专业性强，同时为了避免以鉴代审，原审法院充分听取了当事人的意见，要求鉴定机构同时使用基因特异性片段鉴定、比较；全基因序列鉴定、比较；以及鉴定机构可自行决定另外的鉴定方法，但需要说明采用此鉴定方法的理由；在鉴定机构认为由于涉案真姬菇具有双细胞核，分核操作不属于国标、行标，无法得到CMA、CNAS认证许可，无法保证结果可靠性的前提下，结合涉案专利说明书实施例的记载，最终采用菌株特异性975bp片段，结合形态学以及ITS序列比对，该审理过程无一不体现程序和实体的完美结合；其三是对权利要求保护范围，以及说明书及其附图解释权利要求功能的界定和清晰论证，也即在“分配”权利要求的保护范围与说明书及其附图解释功能的职责上，二审法院认为“由于另有分支标记专利对鉴定方法进行保护，涉案专利说明书记载的鉴定方法没有必要写入权利要求书中”，因此，“用涉案专利说明书记载的鉴定方法对被诉侵权产品是否落入涉案专利权的保护范围进行鉴定，并未超出对涉案专利权利要求保护的微生物品种的解释范围”。 在生物学或农学科学中，遗传多样性是学科领域关注的热点之一，针对遗传多样性，存在不同的标记方法，包括形态学标记，细胞学标记，生化标记以及分子标记技术，广义的分子标记是指可遗传的并可检测的DNA序列或蛋白质[6]，利用分子标记对菌株的遗传特性进行研究或鉴定，在生物或农学领域里，并不鲜见，因为分子标记能克服传统的形态标记、细胞学标记和生化标记易受外界因素、生物个体发育阶段及器官组织差异的影响[7]；例如宋莹等采用ISSR分子标记技术对3个菌株分析表明:杂交菌株0912既含有亲本菌株808的一条特异性条带又含有0517的一条特异性条带,可以判定0912 为亲本808和0517的杂交后代[8]；宿红艳等首次利用 RF-RAPD分子标记技术对不同来源的杏鲍菇菌株亲缘关系进行探讨[9]。李翠翠等利用 RAPD及SRAP分子标记术对从内外收集到的12个真菌进行传多样性分析[10]。 正是由于分子标记技术的飞速发展，在涉及植物新品种权的侵权诉讼领域，已有一些案件采用分子标记技术进行侵权鉴定，例如（2020）最高法知民终943号，（2020）最高法知民终793号。也有配套的司法制度予以支撑，《最高人民法院关于审理侵犯植物新品种权纠纷案件具体应用法律问题的若干规定》第三条第一款规定：“侵犯植物新品种权纠纷案件涉及的专门性问题需要鉴定的，由双方当事人协商确定的有鉴定资格的鉴定机构、鉴定人鉴定；协商不成的，由人民法院指定的有鉴定资格的鉴定机构、鉴定人鉴定。”第四条第一款规定：“对于侵犯植物新品种权纠纷案件涉及的专门性问题可以采取田间观察检测、基因指纹图谱检测等方法鉴定。”可以预见的是，在（2020）最高法知民终1602号开创了先河的情况下，涉及微生物菌株保藏号限定的专利侵权诉讼中，有以下的焦点值得关注：①权利要求保护范围的界定：对于以保藏号限定的微生物权利要求，侵权比对的焦点之一是到底是进行基因特异性片段比对，还是全基因序列比对？基因特异性片段往往与菌株或菌种的遗传本质相关，例如SNP标记、SSR标记、RAPD标记、RFLP标记等等；由于从保藏号能够获取菌株的DNA指令，而菌株的特异性基因片段又可能涉及多种遗传标记，对于侵权鉴定，该采取全基因序列鉴定、比对，还是特异性基因片段鉴定、比对，进而采用何种分子标记进行鉴定，有赖于说明书部分的解释和说明，以及现有技术的基本情况；②厘清权利要求的保护范围与说明书的解释功能：《最高人民法院关于审理侵犯专利权纠纷案件应用法律若干问题的解释》第三条规定：“人民法院对于权利要求，可以运用说明书及附图、权利要求书中的相关权利要求、专利审查档案进行解释。说明书对权利要求用语有特别界定的，从其特别界定。以上述方法仍不能明确权利要求含义的，可以结合工具书、教科书等公知文献以及本领域普通技术人员的通常理解进行解释。”《最高人民法院关于审理侵犯专利权纠纷案件应用法律若干问题的解释（二）》第六条规定：“人民法院可以运用与涉案专利存在分案申请关系的其他专利及其专利审查档案、生效的专利授权确权裁判文书解释涉案专利的权利要求。”国家知识产权局2019年发布的《专利侵权纠纷行政裁决办案指南》，对于权利要求的解释规则，提出了“先内后外”的规则。“所谓“先内后外”，是指在解释权利要求时，应当首先依据内部证据进行解释，在依据内部证据仍不能明确权利要求的含义时，可以结合外部证据以及本领域技术人员的通常理解进行解释。虽然该指南属于行政机关发布的行政裁决办案指南，在侵权诉讼中，依然具有很好的指导作用。即对于微生物类专利侵权诉讼，厘清权利要求的保护范围和说明书解释功能之间的界限，和其他类型的专利并无二致，即关涉到权利要求保护范围的某一术语的解读时，离不开优先对内部证据即专利说明书及其附图或序列表的解读和分析，甚至于通过专利审查档案，生效的授权确权裁判文书进行解读和分析，明确确认权利要求保护的边界，当内部证据不足以清晰解读权利要求保护范围时，才寻求外部证据，例如教科书，技术词典等；就微生物这一技术领域来讲，在专利撰写布局之初，首先需要尽量规避在侵权诉讼过程中寻求外部证据来解释权利要求的情况出现，例如某些术语存在狭义和广义定义之分，譬如分子标记，如前所述，广义的是指可遗传的并可检测的DNA序列或蛋白质，狭义仅涉及DNA分子序列，到底适用广义还是狭义定义，在说明书中宜进行详细解释说明；其次，如果权利要求记载的某些技术特征存在数值范围限定，为判定涉嫌侵权产品是否落入该范围，需要进行测量或分析，则在说明书中宜给出测量或分析的详细步骤，标准等，以防止在侵权判定过程中，采用不同的检测方法会带来不同的结果，例如对微生物涉及的16S rDNA序列进行测序，会由于采用不同的测序方法，片段组装方法，而可能导致截然不同的结果。 ▍五、小结 ▍ 本文仅就序列类专利侵权诉讼中的某些焦点问题进行了探讨，总结起来： （1）专利侵权诉讼中，等同特征的认定，司法解释给出了明确的定义。在生物序列类专利侵权诉讼这一场景中，关于等同，需立足于被诉侵权行为发生时，本领域普通技术人员的知识，综合考虑技术手段，功能，效果。具体到核酸、多肽、蛋白质、单抗等序列，需要综合考虑一级序列结构特征，三维空间结构，实现功能的结构区域，序列所能实现的技术效果等因素。 （2）在中国的专利审查实践中，单纯的百分比同源性限定方式的权利要求往往不被允许，但针对具体案件，采用序列同源性+功能+来源（或再加上理化技术特征）限定的方式，有可能被允许，这种类型的权利要求的保护范围往往比单纯的具体序列更广，避免因具体序列限定导致在侵权诉讼中处于不利地位。 （3）与微生物相关的尤其涉及菌株的专利侵权诉讼，最高院开辟了案例先河，采用菌株特异性基因片段、结合ITS序列、形态学鉴定，来判定是否侵权。 其中，权利要求保护范围与说明书及其附图的解释功能的界限需要厘清，在专利申请布局阶段，尤其需要关注权利要求所使用的技术术语，在说明书中是否有详细的定义和说明，权利要求所涉及的某些数值范围技术特征，说明书中是否给出了足够详实的说明，例如对测试方法，标准的阐述等。 而涉及序列同源性的专利侵权诉讼，虽然来源、功能或理化技术特征限定减损了同源性序列的保护范围，但相比具体序列，保护范围还是大得多，其次，其侵权判定，无论是一级序列结构，来源，功能还是理化技术特征的侵权比较，都比较容易实现。 ▍参考文献 ▍ [1]National University Of Singapore,Methods for enhancing efficacy of therapeutic immune cells:US 11679132 B2[P],2023-06-20. ▍作者介绍 ▍
胡辉，14年知识产权从业经验，中山大学高分子化学与物理专业硕士研究生毕业，专利代理师，法律职业资格，知识产权贯标内审员资格，外审员资格，IMSPP创新管理师，广东省知识产权保护中心，广东知识产权保护协会，中国轻工业企业管理协会等的入库专家； |
 |
 |
 |
关注微官网 了解更多动态 |
全国统一客服热线 4000-268-228 |
